Oregon, 1851: Sie sind berühmt-berüchtigt, die Sisters Brothers. Eli (John C. Reilly), der Ältere, und Charlie (Joaquin Phoenix), der Jüngere, der eine ruhig und überlegt, der andere ein kampflustiger Trinker. Skrupellose Auftragskiller im Dienst eines ominösen „Commodore“. Leichen pflastern ihren Weg. An ihren Händen klebt Blut, nicht nur von Kriminellen, auch von Unschuldigen.

Für ein großes Sümmchen sollen sie einen gewissen Hermann Warm (Riz Ahmed) töten, der eine Wunderformel zum einfachen Goldwaschen erfunden hat: Eine Flüssigkeit macht die Goldnuggets im Wasser sichtbar. Ein Wissen, das dem „Commodore“ ein Vermögen einbringen kann. Dem Genie ebenfalls auf den Fersen ist ihr Kontaktmann Jim Morris (Jake Gyllenhaal). Während die Brüder von den Bergen Oregons bis nach Kalifornien reiten und eine mörderische Spur hinter sich lassen, ist Morris ihnen einige Tage voraus. Denn das Gold lockt.

»Dieser Western spielt vor der Freud`schen Psychoanalyse: Zwei Brüder reden und reden, und sagen am Ende Dinge, die sie nie vorher ausgesprochen haben. Normalerweise würde so etwas in einem Salon oder auf einer Couch stattfinden, hier dagegen auf dem Pferderücken. Die Sisters Brothers sind nicht nur unverbesserliche Quasselstrippen, sondern auch skrupellose Killer.« (Regisseur Jacques Audiard)

Internationale Filmfestspiele von Venedig 2018 – „Silberner Löwe“ für die „Beste Regie“