Der begnadete Pianist Dr. Don Shirley (Mahershala Ali) geht 1962 auf eine Konzert-Tournee von New York bis in die Südstaaten. Sein Fahrer ist der Italo-Amerikaner Tony Lip (Viggo Mortensen), ein einfacher Mann aus der Arbeiterklasse, der seinen Lebensunterhalt mit Gelegenheitsjobs und als Türsteher verdient. Der Gegensatz zwischen den beiden könnte nicht größer sein.

Dennoch entwickelt sich eine enge Freundschaft. Gemeinsam durchschreiten sie eine Zeit, die von Gewalt und Rassentrennung, aber gleichzeitig viel Humor und wahrer Menschlichkeit geprägt ist. So müssen sie ihre Reise nach dem Negro Motorist Green Book planen, einem Reiseführer für afroamerikanische Autofahrer, der die wenigen Unterkünfte und Restaurants auflistet, die auch schwarze Gäste bedienen.